Um canal microscópico incrustado na membrana das células — mas com impacto macroscópico na visão humana, na gravidez e possivelmente em distúrbios metabólicos — acaba de ter sua engrenagem molecular desvendada. Pesquisadores da Washington University School of Medicine, nos Estados Unidos, publicaram nesta quarta-feira (11), na revista Nature Communications as primeiras estruturas atômicas do canal de potássio humano Kir7.1, revelando como lipídios da própria célula, como o colesterol e hormônios esteroides, controlam sua abertura e fechamento.

O Kir7.1 é codificado pelo gene KCNJ13 e desempenha papel central no epitélio pigmentar da retina (EPR), tecido responsável por manter o ambiente químico adequado aos fotorreceptores. Mutações que inativam o gene estão associadas à cegueira de início precoce em humanos. Modelos animais confirmam: a deleção do canal no EPR leva à degeneração progressiva dos fotorreceptores.

“Apesar das fortes evidências genéticas, ainda não sabíamos como o canal era regulado estruturalmente”, afirma Polina V. Lishko, professora de biologia celular e uma das autoras sêniores do estudo. “Agora conseguimos visualizar, em nível quase atômico, os estados conformacionais que determinam sua atividade.”

Usando criomicroscopia eletrônica (cryo-EM), a equipe obteve estruturas do Kir7.1 em resoluções entre 2,8 e 4,0 angströms, capturando o canal em diferentes estados funcionais. As imagens revelam que o canal alterna entre pelo menos três conformações principais: uma forma “estendida” (E), uma forma “ancorada” ou “docked” (D) e um estado ligado a um esteroide sintético altamente potente.

No centro da descoberta está um mecanismo cooperativo entre dois tipos de moléculas lipídicas: o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2), já conhecido por ativar canais da família Kir, e esteroides como progesterona, pregnenolona e compostos sintéticos derivados.

“O PIP2 funciona como um facilitador estrutural, mas não é suficiente sozinho para promover a abertura total do canal”, explica Ziao Fu, coautor sênior. “Mostramos que esteroides ativadores deslocam o colesterol endógeno de um sítio específico de ligação, liberando o canal para assumir uma conformação condutiva.”

Um dos achados mais intrigantes foi a identificação de um bolsão hidrofóbico no canal que acomoda colesterol — molécula abundante nas membranas celulares. Na conformação estendida (E), o colesterol ocupa esse sítio e estabiliza um estado inativo do canal.

Experimentos eletrofisiológicos mostraram que o colesterol, quando aplicado em excesso, inibe a corrente elétrica mediada pelo Kir7.1. Além disso, sua presença desloca a curva de ativação da progesterona: a concentração necessária para ativar o canal dobra na presença do lipídio.

“Os dados indicam que o colesterol atua como um ligante inibitório endógeno”, afirma Rui Zhang, outro autor correspondente. “Ele compete diretamente com esteroides ativadores pelo mesmo sítio.”

A descoberta sugere que o equilíbrio entre colesterol e hormônios esteroides na membrana pode modular a atividade do canal em tecidos sensíveis, como retina e miométrio gestacional — camada muscular do útero envolvida no parto.

O estudo também ampliou o repertório farmacológico do Kir7.1. Ao testar uma biblioteca de esteroides naturais, sintéticos e seus enantiômeros, os pesquisadores identificaram compostos com alta potência ativadora. Um deles, o ENT-17OHPC (enantiômero da 17-hidroxiprogesterona caproato), apresentou EC50 de 690 nanomolar — desempenho superior ao da progesterona.

Estruturalmente, o ENT-17OHPC se liga ao mesmo bolsão antes ocupado pelo colesterol, mas estabelece interações adicionais, incluindo uma ligação de hidrogênio com o resíduo Thr107 do canal. Essa ancoragem estabiliza uma conformação “pré-aberta”, facilitando a transição para o estado condutivo.

Embora o foco clínico imediato recaia sobre doenças hereditárias da retina, o Kir7.1 também está envolvido na regulação do comportamento alimentar e na modulação das contrações uterinas durante a gestação. Sua atividade fraca de retificação — ou seja, menor bloqueio por magnésio em comparação com outros canais Kir — foi explicada estruturalmente pela ausência de resíduos ácidos que, em outros membros da família, estabilizam o bloqueio iônico.

Esse perfil singular pode torná-lo alvo de intervenções específicas, com menor risco de efeitos colaterais sistêmicos.

Historicamente, acreditava-se que a ligação de PIP2 era suficiente para induzir a transição conformacional que aproxima o domínio citoplasmático da membrana, ativando canais Kir. No entanto, o fato de o PIP2 estar presente tanto nos estados estendido quanto ancorado do Kir7.1 desafia essa visão.

Os autores propõem três hipóteses: ocupação parcial do PIP2, diversidade de espécies fosfoinositídeas ou — a mais provável — um mecanismo cooperativo envolvendo esteroides. Nesse modelo, o colesterol “trava” a hélice transmembrana em uma geometria rígida; sua substituição por esteroides ativadores permite a flexibilidade necessária para a rotação do domínio citoplasmático e abertura do canal.

“É um mecanismo alostérico sofisticado, no qual diferentes lipídios dialogam estruturalmente para determinar o estado funcional da proteína”, resume Fu.

A descrição detalhada da arquitetura do Kir7.1 oferece uma base racional para o desenvolvimento de fármacos direcionados — seja para doenças retinianas raras associadas a mutações em KCNJ13, seja para condições em que a modulação da excitabilidade epitelial seja desejável.

Num cenário em que doenças degenerativas da retina afetam milhões de pessoas no mundo e ainda carecem de terapias eficazes, a elucidação do funcionamento íntimo desse canal representa mais que um avanço estrutural: é um passo estratégico rumo à intervenção molecular precisa.

Como concluem os autores, compreender como lipídios endógenos regulam canais essenciais pode redefinir o papel da membrana celular — não apenas como barreira, mas como protagonista ativa na fisiologia e na doença.